安康信(依托考昔片)说明书

安康信(依托考昔片)说明书

药品名称：安康信(依托考昔片)

性状：浅绿色、苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 120，另一侧刻有204。

适应症：本品适用于

·治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征

·治疗急性痛风性关节炎

·治疗原发性痛经

处方选择性环氧化酶-2抑制剂应基于对个体患者风险的全面评估（参见[注意事项]）。

用法用量：本品用于口服，可与食物同服或单独服用。

关节炎

骨关节炎

推荐剂量为30mg每日一次。对于症状不能充分缓解的病人，可以增加至60mg每日一次。

在使用本品60mg每日一次，4周以后疗效仍不明显时，其他治疗手段应该被考虑。

急性痛风性关节炎

推荐剂量为120mg，每日1次。本品120mg只适用于症状急性发作期，最长使用8天。

原发性痛经

推荐剂量为120mg，每日1次，最长使用8天。

使用剂量大于推荐剂量时，尚未被证实有更好的疗效或目前尚未进行研究。

因此，治疗骨关节炎最大推荐剂量为每天不超过60mg。

治疗急性痛风性关节炎最大推荐剂量为每天不超过120mg。

治疗原发性痛经最大推荐剂量为每天不超过120mg。

因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。

（见注意事项）

老年人、性别、种族

老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分5-6），本品使用剂量不应超过60mg每日1次。

中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分7-9），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。

对重度肝功能不全患者（Child-Pugh评分>9），目前尚无临床或药代动力学资料。

（见注意事项）

肾功能不全

患有晚期肾脏疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)患者不需要调整剂量。(见注意事项)

成份：主要成份为依托考昔。

化学名称：5-氟-6‘-甲基-3-[4-（甲磺酰基）苯基]-2，3’-联吡啶。

药理毒理：依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶-2抑制剂。

目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。

COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。

COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

根据临床药理研究，在本品每日150mg剂量之内，对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。

临床试验中受试者分别接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。

同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80％。这些研究进一步支持本品是COX-2的选择性抑制剂。

血小板功能

在多剂量研究中，受试者每日服用本品150mg(共9天), 与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。

体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的COX-2选择性一致。

不良反应：骨关节炎

在10项至少为期6周的Ⅱb/III期安慰剂对照临床试验中，1572例骨关节炎患者接受依托考昔 30 mg 或60 mg治疗；563例患者接受依托考昔治疗达1年。

在10项在骨关节炎患者中进行的为期6～12周安慰剂对照试验中，至少有2％的接受依托考昔推荐剂量（30mg和60mg）治疗的患者所发生的不良事件列于下表。

列表时不考虑这些事件与药物的因果关系。因为这10项的治疗周期并不相同，并且试验中的患者暴露于药物的时间也不相同, 所以这些百分比并不表示累积的发生率。

在骨关节炎患者中进行的为期6～12周临床试验中, 依托考昔剂量大于60 mg/天 (90 mg和120 mg/天)的安全性是相似的；

但是, 消化不良和恶心的发生率较高。

下面列出的是在骨关节炎患者中，采用推荐剂量(30mg和60mg)，进行的为期6～12周临床试验中的其他不良事件。

这些不良事件不考虑与药物的因果关系， 依托考昔组的发生率介于0.1％～2.0％之间，并且发生率至少超过安慰剂组0.1％。

感染和侵染：单纯疱疹、感染、咽炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染、扁桃体炎。

免疫系统异常：季节性过敏。

代谢和营养异常：糖尿病。

精神性异常：焦虑、焦虑症、抑郁。

神经系统异常：腕管综合征、 感觉异常、嗜睡、血管迷走神经性晕厥、震颤。

眼部异常：眼睑炎、结膜炎、眼痛、视力模糊。

耳部和迷路异常：耳鸣。

心脏异常：心悸。

血管异常：舒张期高血压、潮红、潮热。

呼吸、胸廓和纵隔异常：咳嗽、呼吸困难、罗音、鼻窦充血、喘鸣。

胃肠道异常：腹胀、口疮性口炎、肠鸣音异常、排便习惯改变、便秘、口干、排便频繁、胃炎、舌炎、肠激惹综合征、口腔溃疡、口腔痛、干呕、牙痛。

皮肤和皮下组织异常：水疱、皮下囊肿、皮炎、湿疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮肤溃疡。

骨骼肌肉和结缔组织异常：颈部疼痛、骨质疏松、关节周围炎、肩袖综合征、肌腱炎、足趾异常。

肾脏和泌尿系统异常：肾结石、夜尿症、多尿。

生殖系统和乳腺异常：勃起功能障碍、阴道出血。

全身反应和给药部位异常：乏力、面部水肿、关节扭伤、皮肤裂伤。

下面列出的其他严重不良事件具有下列特征：发生率≤ 0.1％；出现于安慰剂对照临床试验（6～12周）中的2个或更多个患者；或出现于活性药物对照试验（190周）中接受依托考昔治疗的2个或更多个患者；对于这些事件，不考虑与试验药物的因果关系。

列表中包括了以骨关节炎和非骨关节炎为适应症的临床试验中所报告的事件，给药剂量范围为30 mg～120 mg/每天。

MEDAL 项目的数据单独进行阐述。

感染和侵染：脓肿、蜂窝组织炎、肺炎、术后伤口感染、肾盂肾炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染。

良性肿瘤和非特异性增生(包括囊肿和息肉)：膀胱恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、恶性黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、子宫肌瘤。

神经系统异常：脑血管意外、癫痫大发作、颅内出血、椎管狭窄、蛛网膜下腔出血、晕厥、一过性缺血发作。

心脏异常：心绞痛、心律失常、心房颤动、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、二尖瓣回流、不稳定性心绞痛。

血管异常：深静脉栓塞、高血压危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。

呼吸、胸廓和纵隔异常：呼吸困难、肺动脉栓塞、呼吸功能不全。

胃肠道异常：胃食管返流性疾病、胃溃疡出血、肠憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、呕吐。

肝胆异常：胆囊炎、胆石症。

骨骼肌肉和结缔组织异常：关节痛、胸痛、髋关节炎、膝关节炎、膝关节痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩部回旋肌群损伤。

肾脏和泌尿系统异常：肾绞痛、尿石症。

妊娠、产褥期和围产期病情：妊娠。

一般反应和给药部位异常：胸部紧缩感、发热、脱垂。

损伤、中毒和用药过程中的并发症：药物过量、股骨骨折、髋部骨折、肱骨骨折、车祸、肌腱断裂、腕骨骨折。

据国外研究报道

在临床试验中，对7152例个体进行了安全性评价，包括4488例骨关节炎、类风湿性关节炎或慢性腰背痛的患者（约600例骨关节炎或类风湿性关节炎患者治疗达1年或更长时间）。

下列与药物相关的不良事件是在对骨关节炎、类风湿性关节炎或慢性腰背痛患者中进行的长达12周的数项临床研究中报告的，在用本品治疗的患者中发生率>1％，且高于安慰剂组的不良事件：虚弱无力/疲乏、头晕、下肢水肿、高血压、消化不良、胃灼热、恶心、头痛、谷丙转氨酶(ALT)增高, 谷草转氨酶(AST)增高等。

骨关节炎或类风湿性关节炎患者使用本品治疗1年或更长时间，其不良事件的发生情况相类似。

在MEDAL研究中，心血管的终点结果试验入选了23,504位患者，比较依托考昔每日60或90mg和双氯芬酸每日150mg治疗骨关节炎或类风湿性关节炎患者的安全性（平均治疗期为20个月）。

在这项大型研究中，只有严重不良事件和因任何不良事件而中止试验的事件被记录。

依托考昔组和双氯芬酸组中确诊的血栓性心血管严重不良事件的发生率类似。每个治疗组因高血压不良事件而中止试验的发生率都低于3％；然而，依托考昔60和90mg组因这些事件的中止试验发生率明显高于双氯芬酸组。

充血性心力衰竭不良事件发生率（中止和严重事件）和水肿引起的中止试验的发生率依托考昔60mg组和双氯芬酸组相似，但是，依托考昔90mg组高于双氯芬酸组。

依托考昔组因房颤导致的中止试验发生率高于双氯芬酸组。

分别入选7111例骨关节炎患者（EDGE研究；平均治疗期9个月）和4086例类风湿性关节炎患者（EDGE Ⅱ研究；平均治疗期19个月）的EDGE和EDGE Ⅱ研究比较了依托考昔每日90mg（相当于治疗骨关节炎推荐剂量的1.5到3倍）和双氯芬酸钠每日150mg的胃肠道耐受性。

在每个研究中，本品的不良事件发生情况大致类似于Ⅱb 或Ⅲ期安慰剂对照的临床研究的报告；然而，本品每日90mg组高血压和水肿不良事件发生率高于双氯芬酸每日150mg组。

两个治疗组确诊的血栓性心血管严重不良事件的发生率相似。

在所有为期4周或更长时间(不包括 MEDAL 项目)的IIb～V 期临床试验的综合分析中，确诊的血栓性心血管严重不良事件发生率在接受依托考昔≥30 mg和非萘普生类的非甾体抗炎药的患者之间没有显著性差异。

接受依托考昔治疗的患者发生这些事件的比率高于接受萘普生500mg每日2次的患者。

在一项有关强直性脊柱炎的临床研究中，患者接受本品90mg每日1次治疗长达1年（入选患者数为126名）。

此研究中的不良事件发生情况与有关骨关节炎、类风湿性关节炎, 慢性腰背痛长期研究的结果相似。

在一项急性痛风性关节炎的临床研究中，患者接受本品 120mg每日1次治疗8天，该研究不良事件发生情况与有关骨关节炎、类风湿性关节炎和慢性腰背痛的研究报告相似。

在急性镇痛临床研究中，患者接受本品120mg每日1次治疗1到7天，这些研究中的不良事件发生情况大致类似于骨关节炎、类风湿性关节炎和慢性腰背痛研究的综合报告。

上市后用药经验：

本品上市后有下列不良反应的报道：

血液、淋巴系统异常：血小板减少症。

免疫系统异常：过敏反应，包括过敏性或类过敏反应包括休克。

代谢和营养紊乱：高钾血症。

精神异常：失眠，意识错乱，幻觉，烦乱不安。

神经系统异常：味觉障碍。

呼吸、胸部和纵隔异常：支气管痉挛。

胃肠道异常：腹痛，口腔溃疡，消化道溃疡包括穿孔和出血（主要发生在老年患者）。

肝胆异常：肝炎，黄疸。

皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒，红斑， Stevens-Johnson 综合症，中毒性表皮坏死溶解症，风疹。

肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾功能衰竭（见注意事项）。

禁忌：以下患者禁用本品：

对其任何一种成份过敏。

有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级II-IV）。

确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉旁路移植术或血管成形术的患者）。

药物相互作用：华法林 - 长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120mg凝血酶原时间国际标准化比率（INR）约增高13％。

对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。

利福平 - 利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积（AUC）降低65％。

当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。

氨甲蝶呤 - 有两项研究观察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次 的类风湿关节炎患者连续7天接受本品60、90或120mg每日1次治疗的情况。本品在60和90mg水平对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120mg对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28％（测定AUC），并使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13％。当本品使用剂量大于90mg/日并与氨甲蝶呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的毒性反应。

利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II拮抗剂（AIIAs）- 有报告表明，非甾体抗炎药包括环氧化酶－2 选择性抑制剂可以降低利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的降压效应。

当本品与这些产品同时应用时，应考虑其相互作用。

正在使用非甾体抗炎药包括选择性环氧化酶－2抑制剂治疗的一些肾功能不全的患者（例如，老年患者或低容血症患者，包括那些正在接受利尿剂治疗的患者），合用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II拮抗剂可能会导致肾功能的进一步受损，包括可能出现的急性肾功能衰竭。

但这些影响通常是可逆的。

因此，合并用药应该谨慎，尤其是老年患者。

锂盐 - 有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶－2选择性抑制剂可升高锂盐的血浆水平。对同时服用本品和锂盐的患者，应考虑到这种相互作用。

阿司匹林 - 本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。

然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。

在稳定状态下，本品120mg每日1次对小剂量的阿司匹林（81mg每日1次）的 抗血小板活性没有影响（注意事项）。

口服避孕药 - 连续21天同时应用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔诺酮口服避孕药，可使EE稳定状态下的AUC0−24hr增加37 ％；本品120mg及同样的口服避孕药同时或间隔12小时服用，可使EE稳定状态下的AUC0−24hr增加50−60％；在选择合适的口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到EE浓度的升高。

EE浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件（如女性发生静脉血栓性栓塞的危险）的发生率。

激素替代治疗：连续28天同时使用本品120mg和含有结合型雌激素（0.625mg倍美力）的激素替代治疗，可使非结合的雌酮、马烯雌酮和17-β-雌二醇的平均稳态AUC0−24hr分别增加41％、76％和22％。对本品长期用药推荐剂量（60mg和90mg）与之合并用药还未进行研究。

本品120mg对这些雌激素AUC0−24hr的影响与倍美力单独用药且剂量从0.625升至1.25mg相比，少于后者的一半。这些指标升高的临床意义尚不清楚，而且尚未研究过较高剂量的倍美力与本品合用的情况。在选择绝经后激素替代治疗与本品同时服用时，需考虑到雌激素浓度的升高。

其它 - 在药物相互作用的研究中，本品对强的松/强的松龙或地高辛的药代动力学不产生具有临床意义的影响。

抗酸剂和酮康唑（CYP3A4强抑制剂）对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响。

注意事项：临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药（萘普生），选择性环氧化酶－2抑制剂发生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中风）的危险性增加。

因为选择性环氧化酶－2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。

应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。

对于有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者, 在接受本品治疗前应经过谨慎评估。

即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。

应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

因为选择性环氧化酶－2抑制剂对血小板不具有作用,因此不可以此类药物替代阿司匹林用于预防心血管疾病。

本品是此类药物中的一种，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。

避免与其它任何非甾体抗炎药或者阿司匹林合并用药。

当依托考昔、其他选择性环氧化酶－2抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林（即使是低剂量）合用时，发生胃肠道不良事件（胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症）的危险性增高。

目前尚未有长期临床试验充分评估比较选择性环氧化酶－2抑制剂与阿司匹林合用和非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性差异。

对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。

肌酐清除率<30ml/min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。

非甾体抗炎药的长期使用可导致肾乳头坏死和其它肾脏损伤。肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此，在肾脏灌注受损时，使用本品可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害了肾功能。

最有可能发生这种反应的病患包括已患有明显肾功能不全、失代偿性心功能衰竭或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。

对明显脱水征象的患者，应当谨慎使用本品。建议在开始用本品治疗前补充水分。

与其他已知能抑制前列腺素合成的药物一样，一些患者服用本品后出现体液潴留、水肿和高血压。对原有水肿、高血压或心衰的患者使用本品时应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。

所有非甾体抗炎药（NSAIDs），包括依托考昔与新发和复发性的充血性心力衰竭的有关（见不良反应）。尤其在高剂量时, 服用本品可能比其他非甾体抗炎药和选择性环氧化酶－2抑制剂使用者，较常发生高血压也较严重, 因此使用本品治疗期间，要特别注意血压监测。如果血压明显升高，须考虑其他治疗。

在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道（GI）溃疡/溃疡并发症。

虽然不排除依托考昔胃肠毒性的危险性，但是MEDAL项目的结果显示，患者服用依托考昔60mg或90mg每日1次的胃肠毒性危险性明显低于双氯芬酸钠每日150mg。

在对比布洛芬和萘普生的临床研究中，服用本品120mg每日1次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低，但比安慰剂组高。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发症发生。这些事件可以发生在使用的任何时间而没有任何预先征兆。

除了治疗因素，既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB）史的患者，包括有溃疡性大肠炎，克隆氏病的病史患者以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高，应慎用，以免病情恶化。

临床试验显示, 在服用本品每日60mg和90mg治疗1年的患者中，约有1％曾出现谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高（约为正常值上限的3倍或以上）。

在与活性药物进行比较的临床试验中，用本品每日60和90mg治疗的患者中谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶升高的发生率与用萘普生每日1000mg治疗组相似，但要明显低于双氯芬酸150mg组的发生率。

在用本品治疗的患者中，谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶升高都能恢复，而且在患者持续接受治疗的情况下, 约半数患者谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶恢复正常。

对症状和/或体征提示肝功能异常，或经化验证实肝功能异常的患者，应评估有无肝功能持续异常。

如果肝功能持续异常（正常值上限的3倍），应当停用本品治疗。

对正在服用依托考昔的老年人和肾脏、肝脏或心脏功能障碍的患者，应当维持适当监测。

如果治疗过程中出现恶化，应采取适当的措施，包括终止治疗。

据上市后监测过程的报道，与使用非甾体抗炎药和某些选择性环氧化酶－2抑制剂有关的严重皮肤反应，包括剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症和中毒性表皮坏死松解症型风疹在内的部分致命性反应（参见[不良反应]）极为罕见。这些严重事件可以发生在没有任何预兆的情况下。

患者在治疗期早期出现以下反应时具有最高的危险性：大多数病例在治疗开始的最初一个月发生。已经报道接受依托考昔的患者出现严重的超敏反应（例如过敏反应和血管性水肿）（参见[不良反应]）。某些选择性环氧化酶-2抑制剂可以增加有药物过敏史的患者诱发皮肤反应的危险性。依托考昔应该在首次出现皮疹、粘膜损伤或任何其它过敏症候时停止使用。

此外，本品可掩盖感染的体征-发热。尤其给正在进行抗感染治疗的患者应用本品时应注意。

规格：120mg*5片

贮藏：密封。

批准文号：国药准字J20180059

生产厂家：杭州默沙东制药有限公司