咪达唑仑的临床药理学

咪达唑仑的临床药理学

咪达唑仑(midazolam)又名咪唑安定或咪唑二氮卓，商品名速眠安(Hypnovel或Dormicum)，合成于1979年，是当前临床应用的唯一的水溶性苯二氮卓类药。其化学名为8-氯-6-(2氟-苯基)-1-甲基-4H-咪唑-(

1,5a)(

1,4)苯二氮卓。[理化性质]咪达唑仑为亲脂性物质，微溶于水。其化学结构的特点是具有融合的咪唑环，在2位上有碱性氮，在pH＜4的酸性溶液中可形成稳定的水溶性盐。临床所用的制剂为其盐酸盐或马来酸盐，pH3.3。在体内生理性pH条件下，其亲脂性碱基释出，可迅速透过血-脑脊液屏障。其制剂可溶于生理盐水、5%葡萄糖溶液或乳酸盐林格液，供静脉输注。可与盐酸吗啡等酸性药物相混，但不能与硫喷妥钠等碱性药物相混。由于其水溶性的特点，不需用有机溶媒，故肌内注射后容易吸收，用于静脉注射对局部刺激作用轻微。

[药理作用]咪达唑仑具有苯二氮卓类所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘等作用。对BZ受体的亲和力约为地西泮的2倍，故其效价约为地西泮的1.5～2倍。根据剂量不同，可产生自抗焦虑至意识消失的不同程度的效应。

但临床观察表明，个体差异较大，可能与血浆蛋白浓度、表观分布容积以及是否用术前药等因素有关。

此药本身无镇痛作用，但可增强其他麻醉药的镇痛作用，剂量达0.6mg/kg时使氟烷MAC降低约30%。可使脑血流量和颅内压轻度下降，而对脑代谢无影响。

咪达唑仑有一定的呼吸抑制作用，其程度与剂量相关。静脉注射小剂量(0.075mg/kg)不影响对CO2的通气反应；静脉注射0.15mg/kg对分钟通气量的影响与地西泮0.3mg/kg相似。静脉诱导时呼吸暂停发生率低于等效剂量的硫喷妥钠。呼吸暂停持续时间约30秒。对慢性阻塞性肺疾病病人引起的呼吸抑制持续时间较正常人更长，对CO2通气反应恢复的时间较正常人延长1倍。

此药对正常人的心血管系统影响轻微，表现为心率轻度增快，体血管阻力和平均动脉压轻度下降，以及左室充盈压和每搏量轻度下降，但对心肌收缩力无影响。

此药无组胺释放作用；

不抑制肾上腺皮质功能。

[体内过程]咪达唑仑由于脂溶性高，口服后吸收迅速，1/2～1小时血药浓度达峰值。

但由于通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅40%～50%，故口服剂量需增大到静脉注射剂量的２倍才能获得相同的效果。

单次静脉注射后分布半衰期为0.31±0.24小时，相当于地西泮的1/2，消除半衰期2.4±0.8小时，约为地西泮的1/10。

与血浆蛋白的结合率高达94±1.9%。稳态分布容积为0.68±0.15L/kg。

血液总清除率为502±105ml/min，相当于正常肝血流量的1/3，故清除受肝灌注的影响。

此药静脉输注的药代动力学与单次静脉注射相似，停止输注后血药浓度迅速下降，未发现蓄积现象，表明此药可用于持续静脉输注以维持麻醉。肌内注射后吸收迅速且基本完全，注药后30分钟血药浓度达峰值，生物利用度为91%。小儿直肠注入后吸收迅速，约16±7分钟血药浓度达峰值。

但由于经痔上静脉吸收后进入门静脉，通过肝脏的首过消除也较大，生物利用度不到60%，故直肠注入的剂量也应相当于静脉注射剂量的２倍。此药也可透过胎盘，但透过的量较地西泮少。

此药作用短暂，除与其再分布有关外，主要与其生物转化迅速有关，其咪唑环上１位的甲基使之易于氧化，故代谢迅速。其主要代谢途径是通过肝微粒体酶的氧化机制使其羟化，产生的代谢物为1-羟基咪达唑仑，小量4-羟基咪达唑仑，以及极小量

1,4-二羟基咪达唑仑。这些代谢物与葡萄糖醛酸结合后由尿中排出。12小时排出量占注入量的35%～43%，24小时占90%。以原形从尿中排出的不到0.5%，约2%～4%从粪便中排出。其代谢物1-羟基咪达唑仑也有药理活性，但由于其消除半衰期短(0.7小时)和清除率高(1000ml/min)，故并不延长其作用持续时间。

[临床应用]咪达唑仑由于具有水溶性和消除半衰期短的特点，临床麻醉中应用较广，是目前应用最广的苯二氮卓类药，主要用于下列情况。㈠麻醉前用药经口服、肌内注射或静脉注射都有效，效果优于地西泮和羟嗪。肌内注射剂量为5～10mg，注射后10～15分钟产生镇静效应，经30～45分钟产生最大效应，对呼吸和循环无明显影响。口服剂量须加倍。对小儿可用直肠注入，剂量为0.3mg/kg。㈡全麻诱导和维持静脉注射咪达唑仑作全麻诱导，效果优于地西泮，而稍逊于硫喷妥钠，主要适用于不宜用硫喷妥钠的重危病人。剂量0.1～0.4mg/kg，依年龄、体格情况和是否用术前药而定。用于静脉复合或静吸复合全麻的维持，可采取分次静脉注射或持续静脉输注的方法，并与其他有镇痛效能的药物(芬太尼、氯胺酮等)合用，或同时吸入恩氟烷．异氟烷等全麻药。

可适用于各类手术，尤其适用于心血管手术、颅脑手术、以及需全麻的门诊小手术。㈢局麻和部位麻醉时作为辅助用药可产生镇静、松弛、遗忘作用，并可提高局麻药的惊厥阈，其效果优于地西泮。

特别适用于消化道内镜检查、心导管检查、心血管造影、脑血管造影、心律转复等诊断性和治疗性操作。一般剂量为0.1～0.15mg/kg。㈣ICU病人镇静对于需用机械通气支持的病人，可用此药使病人保持镇静，控制躁动。即使用于心脏手术后病人，对血流动力的影响也很小。

第五节阿曲库胺的临床药理学阿曲库铵（卡肌宁、阿曲可林，tracrium、atracurium）是一合成双季铵酯型的苄异喹啉化合物。具有四个不对称中心，因此可能有16个立体异构体，而市售阿曲库铵含10个异构体。

其优点是在体内消除，不依赖肝肾功能，而是通过非特异性酯酶水解和Hofmann消除自行降解，Hofmann消除是在碱性介质中季铵化合物除去β位一氢原子和α位C-N键自动断裂而降解。阿曲库铵在生理pH和体温下即能进行Hofmann消除，因此阿曲库铵应贮存在温度在40c和pH为3的条件下。

阿曲库铵在人肝内由酯酶分解约占60％，余1/3经Hofmann消除，动物实验发现阿曲库铵对神经肌肉接头的乙酰胆碱受体有高度选择性，并有弱的交感阻滞作用，剂量超过临床应用量可能有迷走神经阻滞作用，其组胺释放低于氯筒箭毒碱，但快速静注大剂量时（1mg/kg）因组胺释放而引起低血压和心动过速，还可能引起支气管痉挛，而临床用量发生低血压少。

减慢静注速度，控制用量以及在注药前先给抗组胺H1和H2受体药可避免组胺释放所致的不良反应。阿曲库铵的分解产物包括N－甲四氢罂粟碱（laudanosime）、丙烯酸盐和叔胺。N-甲四氢罂粟碱是叔胺化合物可通过血脑屏障，动物实验证明高血浆浓度的N-甲四氢罂粟碱可引起犬惊厥。

但临床尚未有报道。N－甲四氢罂粟碱对中枢神经有兴奋作用以及在麻醉时有唤醒作用，使氟烷麻醉变浅和提高氟烷的MAC。丙烯酸盐有肝毒性，但也无在临床上引起肝损的报道。阿曲库铵的ED95为0.2mg/kg，起效时间为4～5min，恢复指数为10～15min，90％肌颤搐恢复时间为30min。增加剂量可缩短起效时间和延长时效。复合给药或持续静滴无蓄积作用。恢复指数不受用药总量影响，肌颤搐一旦开始恢复其恢复指数相对恒定。儿童及老年人的恢复与成人一样不因持续用药而要降低药量或延长注药间隔时间。气管插管量为0.4～0.5mg/kg，时效维持25～40min，追加量在神经安定镇痛麻醉时为0.1mg/kg，而吸入麻醉时为0.07mg/kg。

此药消除虽不受肝肾功能影响，适用于肝肾功能不全病人，但肾功能不全病人长时间及反复用药其恢复时间可能延长，N－甲四氢罂粟碱在肾衰病人可能产生蓄积，但其血浆浓度尚远远低于其毒性水平。

急性肝衰病人的阿曲库铵的分布容积增加，但消除半寿期保持不变。低温时降低阿曲库铵的分解。持续静滴速度为5～10μg/kg/min。